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결장 및 직장암 임상실험 결과 - 옥살리플라틴 기조의 화학요법과 배합한 세툭시맵은 전이 대 조회수 : 349
관리자 2014-06-17 오후 4:19:22

갱신일 : 2016-12-20


 


 


Colon and Rectal Cancer Trial Results


결장 및 직장암 임상실험 결과









Cetuximab Combined with Oxaliplatin-Based Chemotherapy May Not Be Effective First-Line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer


옥살리플라틴 기조의 화학요법과 배합한 세툭시맵은 전이 대장암 1선 치료에 효과가 없을 수 있다.







Summary


요약





In a randomized phase III trial, the addition of the targeted therapy cetuximab to oxaliplatin and fluoropyrimidine chemotherapy did not prolong survival or time to disease progression of patients with advanced colorectal cancer. In contrast to previous studies, even patients whose tumors expressed the normal version of the KRAS gene experienced no improvement with cetuximab.


한 건의 무작위, 3상 임상실험에서, 옥살리플라틴 및 플루오로리미딘 화학요법에 표적요법 제 세툭시맵을 추가하는 것은 진행성 대장암 환자들의 생존의 연장이나 혹은 진행까지의 시간벌기를 하지 못했다. 이전의 연구와 대조적으로, 종양이 정상 형태의 KRAS 유전자를 발현하는 환자들조차 세툭시맵 치료로는 호전을 경험하지 못했다.





Source


정보 출전





The Lancet, published online June 5, 2011 (see the journal abstract).


2011년 6월 5일자 란셋.





Background


배경





Until 10 years ago treatment for metastatic colorectal cancer was limited to a single combination: 5-fluorouracil (5FU) and leucovorin (LV). In the early 2000s, researchers identified several new drugs that were active in treating advanced colorectal cancer. These include the chemotherapy agents irinotecan, oxaliplatin, and capecitabine and the targeted therapies bevacizumab and cetuximab. The best way to use these novel agents to treat metastatic colorectal cancer, however, is not clear.


10년 전까지만 해도 전이 대장암 치료에는 한 종류의 배합 즉 5-플루오로라실(5-FU)과 류코보린(LV) 밖에 없었다. 2000년대 초반에 들어서, 연구자들은 진행성 대장암 치료에 유효한 몇 가지의 신약을 찾아냈다. 이런 약은 화학요법제 이리노테칸과 옥살리플라틴 및 카페시타빈 그리고 표적요법제들 베바시주맵과 세툭시맵 등이다. 그러나 전이 대장암을 치료하기 위한 이런 신약의 최상의 이용법은 명확하지 않다.





To address this issue, researchers have initiated numerous clinical trials testing the drugs singly and in various combinations in patients whose disease had progressed on prior therapy or who had not been treated previously. Two of these trials, referred to as CRYSTAL and OPUS, demonstrated that adding cetuximab, a monoclonal antibody that targets the EGFR, to the combination chemotherapy regimens FOLFIRI or FOLFOX, respectively, as a first-line treatment increased the response rate and the time to cancer progression compared to treatment with chemotherapy alone.


이 문제에 대응하기 위하여, 연구자들은 이전의 치료에 진행을 보였던 환자나 혹은 전에 치유되지 않았던 환자에 대해 약제 단독과 다양한 배합으로 시험하는 다수의 임상실험을 시작하였다. CRYSTAL과 OPUS라고 불리는 이런 실험들 중 두 개는, 1선 치료제로서 배합 화학요법 투약법인 FOLFIRI(엽산/류코보린+플루오로라실+이리노테칸 하이드로콜라이드)나 혹은 FOLFOX(엽산/류코보린+플루오로라실+옷살리플라틴)에 내피성장인자 수용체(EGFR)를 표적으로 삼는 모노클론 항체 세툭시맵을 추가하여 화학요법 단독 치료에 비하여 반응률을 높이고 암의 진행까지 시간을 벌었다.




However, only patients retrospectively identified as having a wild-type, or normal, KRAS 


gene, whose product is a component of the EGFR signaling pathway, were found to benefit from cetuximab. This was expected because mutant forms of KRAS send a growth signal whether or not EGFR has activated the pathway; therefore, inhibition of EGFR signaling would be expected to have an effect only in patients with wild-type KRAS. Other studies of cetuximab plus chemotherapy as a second-line treatment have had similar findings.


그러나 자신의 산물이 내피성장인자 수용체의 신호 경로의 한 구성요소인, 야생형 혹은 정상 KRAS 유전자를 가진 것으로 알려진 환자들만이 세툭시맵 치료에서 효과를 보는 것이 알려졌다. EGFR(내피성장인자 수용체)이 경로에 작동 여부와 상관없이 돌연변이 형태의 KRAS 유전자가 성장신호를 보내기 때문에 위의 효과를 기대할 수 있다. 따라서 EGFR의 신호를 억제하면 야생형 KRAS 유전자 환자들에게만 효과를 기대할 수 있을 것이다. 2선 치료로서 화학요법에 세툭시맵을 추가한 다른 연구들은 비슷한 결과를 찾아냈다.







The Study


연구





To determine whether the benefit from the addition of cetuximab to chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer that has not been treated previously would hold up in a larger patient population, researchers randomly assigned 1,630 patients to receive oxaliplatin plus a fluoropyrimidine (either capecitabine or 5FU plus LV, as determined by the patient’s oncologist) with or without cetuximab. Treatment continued until the patient’s disease worsened or the side effects became unacceptable. The patients’ tumors were monitored by CT scan before the start of treatment and every 12 weeks until the end of treatment.


이전에 치료가 되지 않은 전이 대장암 환자에게 화학요법에 세툭시맵을 추가함으로써 얻는 효과(이점)가 보다 대형의 환자군에서도 통할지 알아내기 위해, 연구자들은 세툭시맵의 추가 유무를 불문하고 1,630명의 환자를 옥살리플라틴+플루오로라실 치료(아니면 환자의 방사선 전문의가 결정한대로 카페시타빈 혹은 5-FU+ 류코보린)에 무작위로 배정하였다. 환자의 병이 악화되거나 혹은 부작용이 심하여 치료를 계속할 수 없을 때까지 치료를 계속하였다. 환자의 종양은 치료의 시작 전에 그리고 치료의 종료까지 매 12주마다 CT 스캔으로 모니터하였다.







Tumor biopsy samples from 1,065 patients were suitable to be examined by immunohistochemistry to determine EGFR expression. DNA isolated from 1,316 tumor samples was sequenced to identify possible mutations in the KRAS, BRAF, and NRAS genes. Like KRAS, BRAF and NRAS are known to participate in signaling pathways related to EGFR.


환자 1,065명의 종양 생체검사 샘플이 EGFR(내피성장인자 수용체) 발현을 알아내기 위해 면역조직화학으로 검사 준비가 되어 있었다. 1,316개의 종양 샘플에서 얻은 DNA가 KRAS, BRAS, 및 NRAS 유전자에 발생 가능한 돌연변이를 찾아내기 위해 배열되었다. KRAS와 마찬가지로, BRAS와 NRAS도 EGFR에 관련된 경로 신호보내기에 참여하는 것으로 알려졌다.








The study was led by Timothy S. Maughan, M.D., of the Cardiff University School of Medicine in Wales.


이 연구는 웨일즈의 카디프 대학교 의과대학의 티모시 S. 모한 박사가 주도하였다.







Results


결과





The addition of cetuximab to chemotherapy did not improve overall survival in patients whose tumors expressed wild-type KRAS. The median survival time was 17.9 months in those treated with chemotherapy alone and 17.0 months in those treated with cetuximab plus chemotherapy. In patients whose tumors had a KRAS mutation, the median survival time was 14.8 months for those treated with chemotherapy alone and 13.6 months for those treated with cetuximab plus chemotherapy. The addition of cetuximab to chemotherapy also did not improve the time to disease progression in patients with wild-type KRAS (median time to cancer progression was 8.6 months for both groups).


화학요법에 세툭시맵을 추가하는 것은 야생형 KRAS 유전자를 발현하는 환자의 전반적 생존을 향상시키지 않는다. 화학요법만으로 치료했을 때 중앙값 생존 기간이 17.9개월이고 세툭시맵+화학요법으로 치료 시 17개월이었다. KRAS 돌연변이 종양환자들의 경우, 화학요법만으로 치료한 환자들의 중앙값 생존기간은 14.8개월이고 세툭시맵 +화학요법 치료 시는 13.6개월이었다. 화학요법에 세툭시맵을 추가하는 것은 야생형 KRAS 유전자 환자들의 병의 진행까지의 시간을 벌어주지 못했다(암의 진행까지의 중앙값 시간은 양 그룹 공히 8.6개월이었다).







DNA sequencing analysis revealed mutations in KRAS, BRAF, and NRAS in 43 percent, 8 percent, and 4 percent of tumors, respectively. No patients had mutations in both BRAF and NRAS or BRAF and KRAS. Eleven patients, however, had mutations in both the KRAS and NRAS genes.


DNA 배열분석을 통해 보면 KRAS, BRAF, 및 NRAS의 돌연변이(율)는 각각 435, 8%, 및4%로 나타났다. 어떤 환자도 BRAF+NRAS나 혹은 BRAF+KRAS 돌연변이를 보이지 않았지만, 공히 BRAF+NRAS 유전자의 돌연변이를 보였다.







Regardless of treatment, the scientists found that overall survival varied depending on the mutations present in a patient’s tumor. Median survival time for patients with tumors expressing a mutated BRAF gene was 8.8 months, for those whose cancers had NRAS mutations was 13.8 months, and for those with KRAS mutated tumors was 14.4 months. Patients without any of these mutations in their tumors survived for a median of 20.1 months.


치료와 상관없이, 과학자들은 전반적 생존(율)이 환자의 종양에 돌연변이 발현여부에 따라 다양함을 알아냈다. 종양이 BRAF 유전자 돌연변이를 보이는 환자의 중앙값 생존은 8.8개월, NRAS 돌연변이 환자는 13.8개월, KRAS 돌연변이 환자는 14.4개월이었다. 종양에 아무런 돌연변이가 없는 환자들은 중앙값 20.1개월간 생존하였다.







Treating patients with the combination of cetuximab and oxaliplatin-based chemotherapy increased the skin irritations and gastrointestinal side effects of the chemotherapy drugs without improving patient survival. Some of these toxic effects were specific to the fluoropyrimidine used. For example, patients who received capecitabine plus cetuximab had more diarrhea and numbness and pain in their extremities than patients who received 5FU plus cetuximab.


세툭시맵과 옥살리플라틴 기조의 화학요법으로 치료한 환자들은 생존의 향상도 없이 피부질환과 소화관 부작용을 증가시켰다. 이런 독성효과의 일부는 플루오로피리미딘 사용에만 국한되었다. 예를 들면, 카페시타빈+세툭시맵 치료 환자는 5-FU+세툭시맴 치료 환자들보다 더 많은 설사와 마비 및 격심한 통증을 겪었다.







Comments


논평







The finding from this phase III trial that there was no benefit from adding cetuximab to oxaliplatin-based chemotherapy was a surprise given that the OPUS study had shown that combining FOLFOX and cetuximab was beneficial in patients whose tumors expressed wild-type KRAS. The authors raise the possibility that the specific drugs that are combined with cetuximab have important effects on patient survival. If so, the lack of benefit in the current trial could be due to the use of capecitabine rather than 5FU plus LV to treat a majority of the patients.


옥살리플라팀 기조의 화학요법에 세툭시맵을 배합한 이 3상 임상실험에서 발견한 사실은, 자신의 종양이 야생형 KRAS 유전자를 발현한 환자들에게 FOLFOX(엽산+플루오로라실+옥살리플라틴)와 세툭시맵 배합이 효과를 보인 OPUS 연구에 충격을 주었다. 저자(보고자)들은 세툭시맵과 배합된 특정 약물이 환자의 생존에 중요한 효과를 미칠 가능성을 제기하였다. 만일 그렇다면, 이 실험의 효과부족은 대부분의 환자 치료에서 5-FU+LV보다 세툭시맵의 사용 대문일 수 있다.







Whatever the reason for the disparate results, the authors state that “the use of cetuximab in combination with oxaliplatin and capecitabine in first-line chemotherapy...cannot be recommended.” Likewise, in an accompanying editorial, Madeleine Hewish, M.R.C.P., and David Cunningham, M.D., from the Royal Marsden Hospitals in London and Surrey, United Kingdom, propose that oxaliplatin may “not be the best chemotherapy drug for cetuximab.” They suggest that combining cetuximab with irinotecan, 5FU, and LV may improve tumor response and patient survival based on the results of the CRYSTAL study, noting that further trials comparing the efficacies of these combinations are needed.


상이한 결과의 이유가 무엇이든지 간에, 저자들은 1선 화학요법에서 옥살리플라틴과 카페시타빈에 세툭시맵의 배합은 추천할 수 없다고 말한다. 마찬가지로 한 게재 논평에서 영국 런던소재 왕립 마스덴 병원의 마들렌 휴이쉬(왕립내과대학회원)와 서레이 소재 왕립마스덴 병원의 데이빗 커닝햄 박사는, 옥살리플라틴은 세툭시맵에 대한 최상의 화학요법제는 아닐 수 있다고 제시한다. 그들은 CRYSTAL 연구 결과에 근거하여 세툭시맵을 이리노테칸과 5-FU, 및 류코보린과 배합할 때, 종양반응과 환자의 생존을 향상시킬 수 있다고 제안하면서, 이런 배합들의 효험을 비교하는 더 많은 실험들이 필요하다고 덧붙인다.







According to Jack Welch, M.D., Ph.D., of NCI’s Division of Cancer Treatment and Diagnosis, this trial also provided insight into some of the important biomarkers (KRAS, BRAF, and NRAS) that could be used as prognostic indicators in patients with metastatic colorectal cancer. He added that future clinical trials in patients with advanced disease will likely stratify patients by key specific biomarkers.


국립암연구소의 암 치료 및 진단국의 의학박사 및 박사 잭 웰치에 의하면, 이 실험은 중요한 바이오마커들(KRAS, BRAF, 및 NRAS)의 일부에 중대한 가능성을 제시하여 전이 대장암 환자들에게 진단의 표지자로 이용할 수 있다. 그는, 진행성 암 환자 대상의 미래의 임상실험은 몇몇 핵심이 되는 특정 바이오마커에 의한 환자들의 분류가 있을 것이라고 덧붙였다.







Finally, the survival times for the patients in this trial are shorter than in those published previously, including the OPUS study. The authors indicate that this may be due to differences in the study populations and to the stage of their disease at the time of diagnosis. Patients with more advanced disease often have shorter survival times.


끝으로, 이 실험에서 환자들의 생존기간은 OPUS 연구를 포함하여 이전에 발표된 것들보다 짧았다. 보고자들은, 이것은 연구 대상과 진단 시점에 그들 암의 병기의 차이에 기인할 수 있을 지적한다. 병기의 진행이 더할수록 환자의 생존기간은 더 짧아진다. 

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